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他克莫司是一种移植领域常用的免疫抑制剂,通常用于哪种器官的移植手术?
他克莫司致肾小动脉玻璃样变的病理机制
他克莫司致肾小动脉玻璃样变的病理机制

       《国际肾脏杂志》一项研究显示免疫抑制剂他克莫司所致的肾脏小动脉玻璃样变是内皮细胞转化生长因子-β(TGF-β)受体激活所致。

       他克莫司是一种移植领域常用的免疫抑制剂,主要通过抑制白介素-2的释放作用,其免疫抑制效果较环孢素强100,广泛用于人体肝脏、肾脏移植术后的抗免疫排异。

       长期应用他克莫司也会出现一些不良反应,药物本身也会造成移植器官的损伤。其中,小动脉玻璃样变是肾移植患者长期服用他克莫司治疗常见的组织学病理表现,但是相关病理生理机制目前尚不明确。

       美国德克萨斯A&M健康科学中心的Valorie Chiasson利用转基因小鼠模型进行了相关研究。他们将内皮细胞FKBP12基因特异性敲除后发现,FKBP12基因表达缺陷足以激活内皮TGF-β受体,并导致肾小动脉玻璃样变,这一病理改变与他克莫司处理组小鼠肾脏病理改变类似,同时伴有SMAD2/3磷酸化,及胶原和纤粘蛋白表达增加。

       体外研究进一步证实,分离的小鼠主动脉用他克莫司处理后,可见TGF-β受体激活增加,胶原和纤维连接蛋白表达增加。上述效应并不依赖钙调神经磷酸酶活性,小分子TGF-β受体抑制剂SB-505124可抑制上述效应。

       此前已有

       《国际肾脏杂志》一项研究显示免疫抑制剂他克莫司所致的肾脏小动脉玻璃样变是内皮细胞转化生长因子-β(TGF-β)受体激活所致。

       他克莫司是一种移植领域常用的免疫抑制剂,主要通过抑制白介素-2的释放作用,其免疫抑制效果较环孢素强100,广泛用于人体肝脏、肾脏移植术后的抗免疫排异。

       长期应用他克莫司也会出现一些不良反应,药物本身也会造成移植器官的损伤。其中,小动脉玻璃样变是肾移植患者长期服用他克莫司治疗常见的组织学病理表现,但是相关病理生理机制目前尚不明确。

       美国德克萨斯A&M健康科学中心的Valorie Chiasson利用转基因小鼠模型进行了相关研究。他们将内皮细胞FKBP12基因特异性敲除后发现,FKBP12基因表达缺陷足以激活内皮TGF-β受体,并导致肾小动脉玻璃样变,这一病理改变与他克莫司处理组小鼠肾脏病理改变类似,同时伴有SMAD2/3磷酸化,及胶原和纤粘蛋白表达增加。

       体外研究进一步证实,分离的小鼠主动脉用他克莫司处理后,可见TGF-β受体激活增加,胶原和纤维连接蛋白表达增加。上述效应并不依赖钙调神经磷酸酶活性,小分子TGF-β受体抑制剂SB-505124可抑制上述效应。

       此前已有研究发现,除了能够提高TGF-β的水平,他克莫司还可通过结合FK506结合蛋白12FKBP12),抑制钙调神经磷酸酶的活性。而FKBP12本身即可抑制TGF-β受体的活化。因此,当他克莫司与FKBP12结合后,可能会“去除”FKBP12TGF-β受体的抑制,导致TGF-β受体的激活。

       基于上述研究发现,研究者认为他克莫司对肾血管内皮细胞TGF-β受体的激活效应是导致血管重构和肾小动脉玻璃样变的关键。

       参考文献:《Kidney International2012;82:857-866

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